天天观察：诺诚健华-U(688428)：MS试验影响程度总体可控 多里程碑事件有望陆续落地

根据公司公告，本次FDA 对公司奥布替尼实施部分临床搁置仅针对用药70 天以内患者，超过80%的患者用药已超70 天不受影响，将继续临床试验，我们认为总体影响程度可控。公司在公告中表示“药物导致肝损伤”的病例数量很少，且均为肝酶升高，未造成实质性肝损伤，仅出现在用药开始的前两个月，停药后可逆转，再次用药后无此现象发生。针对MS 的其他BTK 抑制剂，如赛诺菲的Tolebrutinib 和默克的Evobrutinib 亦有观察到肝酶升高或是被FDA实施部分临床搁置，其相关数据读出的预期并未改变。奥布替尼其他试验均正常进行，多里程碑事件有望近一年陆续落地。

【资料图】

80%+入组患者将继续正常试验，影响程度总体可控。2022 年12 月24 日公司发布公告称FDA 对奥布替尼用于治疗多发性硬化（MS）的II 期临床研究实施部分临床搁置，基于观察到有限数目的药物导致肝损伤的病例。根据本公告，该临床研究不会开展新的患者招募，使用奥布替尼70 天或更短的受试者将中止用药，完成超过70 天研究的受试者则获准继续使用奥布替尼。（尽管FDA 实施的临床搁置仅针对美国患者，考虑到整体试验的一致性，公司仍决定对其他国家开展的临床试验同样实施该项搁置。）本项国际多中心II 期临床试验计划入组约180 例患者，目前入组已接近尾声，已有超过80%的患者完成了超过70天的研究，这部分患者将不受本次临床搁置的影响，继续正常进行临床试验，我们认为搁置对公司的影响程度总体可控。

“肝损伤”情况均为肝酶升高且数量很少，仅发生在用药早期且均可逆转。本公告中FDA 实施部分临床搁置基于的“药物导致肝损伤”，实际均为肝酶升高，未造成实质性肝损伤；且根据该公告，该现象仅发生在用药开始的前两个月，停药后均可逆转，再次用药后不会出现肝酶升高的情况。公司在公告中表示后续临床试验中将通过入组基线排除、提高监测频率等措施，减少因肝毒性而带来的潜在影响。

同类BTK 抑制剂亦有肝酶升高发生，对临床试验整体影响不大。赛诺菲的Tolebrutinib 在2022 年6 月30 日同样收到FDA 关于药物肝损伤的部分临床搁置，用药60 天以内的患者将会中止用药。通过与FDA 的沟通和对试验方案的修正，赛诺菲在clinicaltrails.gov 上调整关于肝损伤的入排标准为“实验室异常的肝损伤和心电图异常”，2022 年10 月MS 和重症肌无力的III 期试验招募的患者均恢复入组。赛诺菲对2023 年底读出RMS 数据，2024 年底读出PPMS数据的预期没有改变。默克的Evobrutinib 在II 期试验中26%患者出现肝酶升高，11%的受试患者因转氨酶升高退出试验，奥布替尼肝酶升高比例远小于默克，目前Evobrutinib 的III 期临床试验正常进行。

奥布替尼治疗血液瘤患者未发生肝酶升高的现象，该现象可能与MS 疾病本身相关。奥布替尼血液瘤在已经超千人的临床试验中均未发生肝毒性现象，其他自免适应症中发生比例很低，未达到临床关注级别。目前已上市的多款治疗MS的药物，如特立氟胺、富马酸二甲酯、芬戈莫德、西尼莫德的说明书中均有提及肝损伤的病例，出现肝损伤的时间从治疗开始后的几天到几个月不等，且多为肝酶升高，在停药后即恢复正常。罗氏的BTK 抑制剂Fenebrutinib 在系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等适应症中，亦未报道肝毒性事件。

我们推测肝酶升高发生可能与MS 疾病本身相关。

奥布替尼靶点选择性高，透脑性好，更适用于MS 等自身免疫疾病的治疗。奥布替尼在1μM 的浓度下仅对BTK 有>90%有明显的抑制作用，而对其他激酶无 明显抑制作用，显示出优越的BTK 激酶选择性，能够有效控制脱靶引起不良反应的发生，且无任何生殖系统毒性报道。奥布替尼在150mg 的剂量下给药2 小时后脑脊液药物浓度达到20.1ng/mL，远高于赛诺菲的Tolebrutinib 在I 期临床试验中最高剂量120 毫克下所报道的脑脊液药物浓度1.87ng/mL，拥有良好的血脑屏障渗透能力。MS 患者的病灶在中枢神经系统，只抑制外周B 细胞治疗效果有限，奥布替尼透脑性好，有望取得更好的疗效；RA、SLE 等自免疾病多发生于年轻女性患者，已上市的伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼等说明书上均含有生殖系统毒性，可能会对胎儿造成伤害，对这类患者的适用性大大降低。

奥布替尼其他适应症正常进行，多里程碑事件有望近一年陆续落地，创新研发进入快车道。奥布替尼其他临床试验不受本次临床搁置的影响，均正常进行，根据公司2022 年三季报演示材料及交流电话会，其中：①r/r WM 和MZL 公司预计2023H1 获批上市；②r/r MCL 公司预计2023 年底在美国提交NDA；③一线CLL 和一线MCD 亚型DLBCL 公司预计2023 年完成入组；④SLE IIb 期试验公司预计2023 年底完成入组。公司其他在研项目2023 年亦有多个里程碑项目有望落地：①Tafasitamab:公司预计将于2023 年在中国香港或澳门获批上市，完成国内桥接入组并于2023 H2 提交NDA。②ICP-332（TYK2-JH1）：公司预计将于2023 年年中读出II 期AD 适应症数据。③ICP-488（TYK2-JH2）：正在I 期爬坡，公司预计2023 年进入II 期临床试验，首选适应症为银屑病。④ICP-192（FGFR）公司预计2023 年完成胆管癌注册性临床入组。⑤ICP-723（NTRK）：2023Q1 启动儿童患者入组。⑥ICP-189（SHP2）：公布临床I 期试验结果，并确定RP2D。⑦ICP-B05（CCR8）：公布临床I 期试验结果。

风险因素：1. 公司药品的研发及上市速度不及预期或者研发失败风险；2. 公司药品商业化不及预期的风险；3. 公司主要产品未能进入国家医保目录风险；4.

政策变动超预期风险。

盈利预测、估值与评级：我们认为本次FDA 对公司奥布替尼实施部分临床搁置对MS 临床试验整体影响程度可控。奥布替尼纳入医保目录后快速放量，新适应症积极拓展，预计将推动奥布替尼增大患者覆盖面，未来有望实现持续增长；且奥布替尼在自免领域拥有FIC 潜力，海外授权渤健，市场空间巨大。多款药物在血液瘤、实体瘤和自免领域取得积极进展，不断完善公司适应症布局。公司继续推进研发创新靶点新药，助力拓宽公司管线厚度不管扩宽，市场空间广阔且竞争优势明显。综上， 我们维持公司2022/23/24 年净利润预测-8.92/-3.03/4.24 亿元，维持对公司合理股权价值为340.94 亿元的估值（WACC值为11.37%，股票beta 值为1.3，风险溢价为8.50%），对应A 股目标价19元，维持“买入”评级；同时，维持港股“买入”评级。

关键词： 肝酶升高 临床试验 期临床试验